联邦制药（03933）：利拉鲁肽+德谷胰岛素进入III 期临床，司美格鲁肽前途未卜
在注重身材管理的当下，一针司美格鲁肽掀起减肥市场的大浪。而司美格鲁肽的作用机制离不开一种叫“胰高血糖素样肽1(GLP-1)”的激素，因此GLP-1企业在生物医药指数表现并不理想的情况下，走势相对强劲。以港股联邦制药(03933)为例，今年以来恒生医疗保健指数下跌14.17%，联邦制药却逆势大涨34.04%，主要得益于其在研管线中司美格鲁肽的体重管理适应症已获批开展临床试验。
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利拉鲁肽+德谷胰岛素进入III 期临床，新看点司美格鲁肽获批临床
据智通财经APP了解，联邦制药是一家集医药中间体、原料药和制剂的研发、生产、经营为一体的综合性制药企业，业务包括制剂、中间体和原料药三大业务板块。
按2022年公司披露的业绩来看，全年公司实现营业总收入113.34 亿元，同比增长 16.8%;归母净利润 15.81 亿元，同比增长 60.0%。其中，制剂业务实现收入 45.60 亿元，同比增长13%，占总收入比例的40.23%。制剂业务板块中，胰岛素系列由于集采降价因素的影响，收入下降18%至11.75亿元;抗生素类产品销售30.63亿元，同比增长32.9%。中间体板块实现收入15.99亿元，同比下降5.9%;原料药实现收入51.75亿元，同比增长30.4%。
在研管线方面，联邦制药在研产品29项，其中1类新药15项，主要覆盖糖尿病、内分泌、自身免疫及眼科以及动保药物领域。糖尿病管线方面，联邦制药的利拉鲁肽和德谷胰岛素进入III 期临床，预计分别于 2024年和2025年上市。德谷门冬双胰岛素和司美格鲁肽的糖尿病适应症进入临床试验阶段，司美格鲁肽的体重管理适应症已于2023年2月获临床注册申请受理，并于4月17日获批开展临床。
治疗类风湿性关节炎的一类新药TUL01101 片剂正在进行临床 Ib 期，特应性皮炎适应症已申报临床，同时TUL01101 软膏(特应性皮炎)和TUL12101 滴眼液(干眼症)均进入临床I期，分别于2022年10月和2023年3月获批IND。动保药物方面已有 21项自主在研项目，其中已有6项申请注册，均将在今明两年上市。值得一提的是，动保药物为公司去年开发的新的业务，2022年7月，内蒙古联邦动保与牧原股份成立合资公司开展兽用药领域合作，公司目前有国家标准兽药100+种、饲料添加剂 30+种，自研产品19项，合作在研产品8项。
就目前公司在研管线来看，联邦制药最大的看点仍在糖尿病领域，且最有市场潜力的莫过于公司的司美格鲁肽注射液。
GLP-1抗肥胖市场喜忧参半，联邦制药司美格鲁肽前途未知
联邦制药在糖尿病市场深耕多年，2021年下半年国内胰岛素集采，公司报名产品均中标，且三代产品门冬胰岛素注射液及门冬胰岛素30注射液于2021.7.12获批上市，多款胰岛素的上市也令公司在糖尿病市场领域有了一席之地。
根据国际糖尿病协会(IDF)、中国糖尿病协会和IMS数据，2019年我国糖尿病患者人数约 1.16亿人，已成为全球糖尿病患者最多的国家。然而我国糖尿病诊断率和治疗率分别为 45%和21%，显着低于发达国家水平。根据IDF预测，2040年我国糖尿病患者数量将达到1.51亿人，我国糖尿病药物市场增长速度也超过了全球平均增速，预期我国糖尿病药物市场将在2035年达到280亿美元。
我国糖尿病化药医药市场主要分为胰岛素与其同系物、非胰岛素类降糖药，两者几乎占据了全部市场。根据药融云数据，2021年胰岛素与其同系物占比53.57%，非胰岛素类占比 43.51%;非胰岛素类的细分子类中，GLP-1多肽占比为 12.42%，且在逐年提升中。
研究表明，GLP-1是由胰高血糖素原在肠道L细胞中产生的具有30个氨基酸的肽类激素。它作用于GLP-1受体(GLP-1R)，后者广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，抑制胃排空和消化道分泌，减少食物摄入，从而实现降糖和体重控制。
利拉鲁肽是天然的GLP-1类似物，是全球第一个被批准减肥适应症的GLP-1药物。2009-2010年，诺和诺德开发的利拉鲁肽(Victoza)先后获得EMA、FDA批准用于治疗成人2型糖尿病患者，2011年首次获得NMPA进口注册。2014 年利拉鲁肽( Saxenda)获FDA批准用于治疗成人肥胖症，成为首个GLP-1类减肥药物，并于2020年被批准用于12岁及以上肥胖青少年的体重管理。2020年，NMPA批准利拉鲁肽注射液“用于降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中风险”，是国内首个获批心血管适应症的GLP-1RA药物。
伴随着在减肥适应症上的拓展，GLP-1市场规模迅速扩容。根据Bloomberg披露，2022年全球主流GLP-1产品销售总额已超过200亿美元，其中诺和诺德的利拉鲁Victoza (T2D)和Saxenda (Obesity) 分别实现销售额17.25亿美元、14.95亿美元;司美格鲁肽Ozempic (T2D) 、Rybelsus (T2D) 、Wegovy (0besity) 分别实现销售额83.65亿美元、15.82亿美元、8.66亿美元，礼来的度拉糖Trulicity (T2D) 和替尔泊Mouniaro (T2D) 分别实现销售额74.4亿美元、4.83亿美元。
GLP-1在减肥药市场之所以快速增长，获得市场青睐，主要源于全球超重或肥胖人群数量庞大，根据世界肥胖联盟的统计和预测，全球超重或肥胖人数预计由2020年26.0亿增长至2035年40.1亿，CAGR增速达2.7%，其中成年肥胖人口年均增长率达4.3%，未成年肥胖人口年均增长率为5.4%;中国成年肥胖人口年均增长率为5.4%，未成年肥胖人口年均增长率为6.6%，高于全球平均增速。根据沙利文报道，中国肥胖人数由2016年1.81亿人增加至2020年2.2亿人，预计2030年将达3.29亿人。根据沙利文报告预计，全球减肥药物市场规模有望从2016年的18亿美元增长至2030年的115亿美元，CAGR增速达14.2%。
不仅如此，抗肥胖药物 (AOMs) 在长期治疗过程中达到适当的耐受性和安全性的同时达到体重的正常化仍然是一个不可克服的挑战。理想的AOM应该在一定程度上持续纠正超重，同时降低心血管疾病和其他合并症的风险，避免潜在的滥用以及一些不良反应。显然GLP-1减肥药物的出现在一定程度上满足了以上条件，这也是GLP-1在减肥药物市场上大获成功的原因之一。
截止目前，美国已上市的GLP-1相关产品主要共有8款通用名产品，3款短效剂型(艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽)、4款长效剂型(艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽)以及1款GLP-1/GIP双靶点长效剂型替尔泊肽，用于治疗2型糖尿病。2019年，诺和诺德基于SNAC技术开发出司美格鲁肽口服剂型Rybelsus。此外，利拉鲁肽与司美格鲁肽相继于2014年2021年获批减肥适应症。
国内GLP-1上市品种主要包括司美格鲁肽、度拉糖肽、利拉鲁肽为代表的进口药物以及以聚乙二醇洛塞那肽、贝那鲁肽、艾塞那肽为主的国产产品，获批适应症均为治疗2型糖尿病，目前大部分品种已纳入国家医保目录。根据wind医药数据库披露，2022年GLP-1在国内样本医院销售额前三位的品种分别为司美格鲁肽、利拉鲁肽以及度拉糖肽，国产产品聚乙二醇洛塞那肽紧随其后。根据诺和诺德年报披露，2022年其司美格鲁肽、利拉鲁肽分别在中国销售额分别为3.07亿美元(+625%)、2.07亿美元(-4%)，司美格鲁肽在21年国内上市后迅速放量。
司美格鲁肽在减肥药的出圈，引得无数药企扎堆研发，丝毫不逊色于当年的PD-1。据Insight数据库统计，全球目前以GLP-1R为靶点的药物(含临床前到批准上市)共有289个，其中国内有149个药物，占比达到了52%，而国内在研GLP-1药物70%以上均处于临床前阶段。
虽然全球药企在GLP-1赛道中研发和销售热情高涨，但其风险也在逐步释放。
今年6月，欧洲药品管理局(EMA)对GLP-1类药物就发出了一封安全信号警告信，其认为GLP-1类药物具有潜在的引起甲状腺癌的风险，并要求诺和诺德、礼来制药、阿斯利康等药企在7月26日之前提供补充信息。
不仅如此，7月，据路透社报道EMA又开始调查诺和诺德的司美格鲁肽和Axenda与患者自杀之间的关系。
除此之外，GLP-1药物研发门槛也不断提升。原本大部分已获批GLP-1药物能够降低患者平均体重15%左右，如礼来的替尔泊肽和GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂，前者三期数据高剂量组患者体重平均降低22.5%，后者48周后受试者平均体重减轻24.2%，不断刷新了减重疗效记录。
面对上述问题，目前已有部分国际巨头急流勇退。6月底，由于Lotiglipron中期临床研究中部分患者的转氨酶升高，辉瑞宣布停止开发口服小分子GLP-1RA激动剂Lotiglipron。阿斯利康在今年以来也放弃了两款GLP-1药物的临床开发。
不难看出，目前大火的GLP-1市场或许并没有原先预期的好，而国内药企在这场减肥药这块市场中仍旧只是follow的角色，或许在不久的将来，会看到不少药企按下GLP-1研发的暂停键。
回到故事的主角联邦制药，目前其司美格鲁肽也仅仅处于研发阶段，上市时间预计在2026年。3年后国内的减肥市场又是另一片天了，届时还能有更多期待吗?
反观联邦制药其他业务，动物保健板块以及中间体业务或许会带来相对可观的收益。动物保健业务去年刚拓展，有望为公司带来新的增长点;而中间体业务6-APA价格自去年8月份以来出现上涨，从330元/kg上涨至370元/kg，涨价部分有望提升公司这块业务的毛利率。
